《自然》：被蚊子咬之后，为什么感觉到痒？哈佛科学家发现关键的神经-免疫通路，为治疗过敏性疾病找到新靶点丨科学大发现
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《自然》：被蚊子咬之后，为什么感觉到痒？哈佛科学家发现关键的神经-免疫通路，为治疗过敏性疾病找到新靶点丨科学大发现 by 奇点网
*仅供医学专业人士阅读参考
最近真是被蚊子咬怕了！！！只要在楼下待个10分钟，就能收获至少8个白色扁平且痒到怀疑人生的蚊子包。然而遛弯搭子却安然无事。
怎么能这么痒？！
美国哈佛医学院的Caroline L. Sokol团队在皮肤里找到了“元凶”。
他们发现，表皮里存在一种特殊的T细胞，在接触到蚊子唾液等过敏原后会分泌细胞因子IL-3，作用于感觉神经元并通过JAK2-STAT5通路促使其分泌神经肽，引起瘙痒反应，同时还可调节免疫细胞介导炎症反应。阻断JAK2-STAT5通路能够显著减少瘙痒和过敏反应，为治疗过敏性疾病提供了新的潜在靶点。
论文于近日发表在《自然》。
论文首页截图
霉菌，尘螨，蚊虫，我愿称它们为老房子过敏三剑客。莫名其妙皮肤发痒脸上长痘时，就说明又要大大大扫除了。
此次，Caroline L. Sokol团队在不同免疫细胞缺陷小鼠模型中，使用木瓜蛋白酶、蚊子唾液、火蚁唾液、尘螨等过敏原引发小鼠的过敏反应。
结果发现，只有缺乏γδ T细胞的小鼠对这些过敏原的瘙痒反应显著减弱，提示γδ T细胞可能是这一过程中不可或缺的组成部分。肥大细胞、嗜碱性粒细胞等其他免疫细胞的表达缺陷对此没有影响。
γδ T细胞缺失仅限于减弱小鼠由过敏原引起的瘙痒，γδ T细胞缺失的小鼠对组胺或氯喹引起的瘙痒以及辣椒素引起的疼痛反应正常。这说明γδ T细胞的缺失并不影响整个感觉神经系统的正常功能和结构，仅负责调节过敏原引起的过敏反应。
研究者们发现，γδ T细胞存在于皮肤中，并不是和感觉神经元同样位于背根神经节（DGR）所在的位置。也就是说，γδ T细胞可能通过与神经元的末梢相互作用，而非直接影响神经元的胞体。皮肤中的γδ T细胞分为3种亚型：位于真皮的TCRγδ中等表达的γδ T细胞，位于表皮的表达Vγ5、TCRγδ高表达的树突状表皮T细胞（DETCs），以及研究者们此次新发现的位于表皮的Vγ5低表达、TCRγδ高表达的γδ T细胞，他们将其称为GD3细胞。
研究者们对GD3细胞进行了表征，发现GD3细胞主要表达细胞受体Vγ4和Vδ4，与Nav1.8+神经元相邻，是影响过敏性瘙痒反应的关键γδ T细胞亚群。
皮肤中存在三种γδ T细胞亚型，其中GD3细胞是过敏性瘙痒所必需的，与感觉神经元相关联
进一步实验表明，GD3细胞分泌的细胞因子IL-3，对于激活感觉神经元启动过敏免疫反应是必需的。
当皮肤接触到蚊子唾液等过敏原时，GD3细胞分泌IL-3作用于PEP1感觉神经元表面的IL-3受体，激活PEP1神经元中的JAK2-STAT5通路，从而促使PEP1神经元产生神经肽P物质。
P物质的释放会引起瘙痒反应，并促进皮肤中CD301b+树突状细胞向淋巴结迁移，推动CD4+T细胞分化为TH2细胞，由TH2细胞介导免疫反应，比如促进B细胞产生IgE抗体，导致炎症反应并加剧过敏症状。
机制
此外，研究还显示，GD3细胞的IL-3表达受到微生物环境的影响。
在无菌环境中饲养的小鼠中，GD3细胞的数量和IL-3的表达显著减少，这些小鼠的过敏性瘙痒反应减弱。当让无菌小鼠与正常小鼠同住后，可以观察到GD3细胞数量的恢复，同样在来源于宠物店的微生物多样性丰富的小鼠中也观察到类似现象。这些结果强调了微生物群对维持皮肤免疫环境稳定性和GD3细胞活性的影响。
敲除感觉神经元的IL-3受体，或者使用药物（菲达替尼或STAT5-IN-1）抑制JAK2-STAT5信号通路，可以使神经元对过敏原的反应性降低，物质P的释放减少，从而缓解了小鼠接触过敏原后的瘙痒反应。
IL-3通过JAK2/STAT5通路诱导感觉神经元介导过敏原反应
不过，研究还不确定GD3细胞分泌的IL-3是否影响皮肤中其他表达IL-3受体的细胞，表明这一方面仍需要更深入研究。
研究者们提到，目前主流观点认为过敏性免疫反应是为了保护宿主免受环境毒素的侵害而进化的，因此可以推测GD3细胞对机体具有潜在的有益作用。另外，GD3细胞的数量和活性受环境因素的显著影响，这可能解释了不同个体对过敏反应敏感性上的差异。
这项研究为理解过敏性皮肤反应和瘙痒提供了新的视角。研究表明，通过靶向GD3细胞、IL-3信号或JAK2-STAT5通路，可以有效减少过敏性瘙痒和炎症反应，为过敏性皮肤病提供了潜在的治疗靶点。
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参考资料：
[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07869-0
本文作者丨张艾迪